去甲肾上腺素驱使脓毒症免疫抑制：临床后果

疾病严重程度、免疫抑制及预后之间的联系

脓毒症患者的免疫应答是复杂的，包括同时发生的促炎和抗炎反应。越来越清楚的是，大多数脓毒症患者并非死于早期的、压倒性的促炎反应，而是死于随后出现的与免疫抑制相关的并发症。免疫系统的这种严重抑制状态使患者无法清除原发感染，并增加了其对继发性感染的敏感性，而继发性感染通常是条件致病菌。

最近，一项开创性的观察性研究对继发性感染对脓毒症病死率的影响产生了质疑。这项研究将脓毒症患者的疾病严重程度与继发性感染的敏感性增加和较高的病死率联系起来。对循环白细胞转录组的分析揭示了继发性感染开始时存在的免疫抑制特征，与脓毒症引起的免疫抑制作为致病因素相一致。然而，在对年龄以及至关重要的疾病严重程度进行了调整之后，继发性感染的可归因病死率很低（2％）。这似乎表明脓毒症诱导的免疫抑制对疾病预后的重要性有限，因此旨在减轻或逆转这种免疫抑制的干预措施影响甚微。

但我们认为情况并非如此，因为免疫抑制是脓毒症患者的一个中间因素。疾病的严重程度导致免疫抑制，最终导致与继发性感染相关的死亡。因此，纠正疾病的严重程度来消除继发性感染对病死率的影响也就不足为奇了。但是，这并不意味着针对中间因子（在这种情况下为免疫抑制）的治疗性干预不会影响预后。

我们以糖尿病为例对此进行说明。在糖尿病患者中，血糖控制不佳（表现为HbA1c升高）可引起血管损伤，导致心肌梗死的发生率增加。在此例中，HbA1c反映了疾病的严重程度，血管损伤的中间因素以及心肌梗死的预后。如果HbA1c能够纠正糖尿病患者血管损伤引起的心肌梗死，其效果也将是温和的。但是，血管损伤是引起心肌梗死的原因，这一点已被广泛接受。更重要的是，针对血管损伤的干预措施（例如经皮冠状动脉介入治疗）在糖尿病患者中也非常有效。类似地，旨在减轻脓毒症引起的免疫抑制的作用策略也不应该被忽视。

去甲肾作为疾病严重程度与免疫抑制的中间因素

尽管目前正在开发用于恢复脓毒症患者免疫功能的新疗法，但鉴于脓毒症引起的免疫抑制作用，也应重新评估当前的护理标准，因为某些干预措施可能会严重干扰免疫反应。在脓毒症患者中，去甲肾上腺素的使用反映了疾病的严重程度，我们假设这种基础的升压药物治疗是脓毒症诱导免疫抑制的重要驱动力。在这种情况下，它还充当了一种中间因素，将疾病的严重程度与免疫抑制和受损结果联系起来（Fig. 1）。

对此有几种说法。首先，疾病严重程度和循环中的去甲肾上腺素水平高度相关，因为病情较重的脓毒症患者通常需要更多的升压药物支持。默认情况下，这些现象也是相关的，因为血压和/或升压药物需求通常是脓毒症患者疾病严重程度评分的一部分。其次，去甲肾上腺素发挥重要的抗炎作用，主要是通过β-肾上腺素受体介导。例如，它减弱了促炎介质TNF-α和IL-6的产生，同时增加了由脂多糖刺激的白细胞释放的抗炎细胞因子IL-10。此外，去甲肾上腺素还被证实能够抑制自然杀伤细胞的细胞毒性。相反，去甲肾上腺素能神经末梢的破坏会可以增加小鼠的细菌抵抗力。

迄今为止，还没有直接的临床证据。在前面提到的“归因病死率研究”中，发生继发性感染的患者的休克发生率（定义为去甲肾上腺素需求量> 0.1 µg / kg / min）明显高于那些未发生继发性感染的患者。此外，据报道在感染性休克患者中使用保留儿茶酚胺的“允许性低血压”策略或使用β-受体阻滞剂可改善预后。

最后，尽管还没有人评估其与继发性感染的关系，但先前的研究已将较高的升压药（即去甲肾上腺素）负荷与病死率增加联系起来。这仍然是未来研究的一个重要方面。

打破关联：替代性升压药

除了使用β-受体阻滞剂外，其他具有较少或没有不良免疫作用的非儿茶酚胺血管加压药，可能有助于打破疾病严重程度与脓毒症诱导的免疫抑制之间的假定联系，从而改善治疗效果。几项临床试验已将去甲肾上腺素与血管加压素进行了比较（类似物）。

最近研究表明，尽管未评估继发感染的发生，但选择性V1-受体激动剂selepressin与去甲肾上腺素相比，尚无明显的临床优势。血管紧张素II是另一种血管加压药，尚无免疫抑制作用的报道，可显着降低去甲肾上腺素的需求。重要的是，在所有先前研究替代升压药物的试验中，新的血管加压药被用作去甲肾上腺素的附加疗法，而不是作为一线升压药。因此，患者已经接受去甲肾上腺素治疗的条件下，这可能掩盖了替代升压药物的任何免疫学益处。为了使替代升压药物产生有益的免疫学作用，应将它们作为抗去甲肾上腺素的初始单药治疗进行研究，并将继发性感染的发展作为预定的终点。

结论

我们认为免疫抑制是连接脓毒症患者疾病严重程度与不良结局之间的中间因素。因此，校正疾病严重程度后，免疫抑制对预后的贡献将被严重低估，而旨在恢复免疫能力的干预措施仍可能对预后产生重大影响。

此外，我们确定去甲肾上腺素是脓毒症免疫抑制的重要驱动力，因为它在临床前研究中发挥着深远的免疫抑制作用。由于去甲肾上腺素的需求与疾病的严重程度有关，所以这种升压药物可能代表疾病严重程度和免疫抑制之间的关键中间因素。

然而，使用更具临床意义的炎症和脓毒症模型，以及将其转化为人类环境，是高度必要的，以正确评估去甲肾上腺素治疗对宿主免疫防御的影响。此外，与疾病的严重程度不同，去甲肾上腺素是一种可调节的中间因子。因此，应进一步探讨使用替代性升压药物作为一线治疗的方法。